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Il Museo dell'Opera, istituito nel 1869, ha la sua sede in alcuni ambienti ricavati dalla chiusura delle prime tre campate della navata destra del cosiddetto "Duomo Nuovo" la cui costruzione, iniziata nel 1339, venne interrotta dopo la peste del 1348.

Celebre soprattutto per la straordinaria raccolta di sculture in marmo raffiguranti sibille, profeti e filosofi dell'antichità, scolpite da Giovanni Pisano tra il 1285 e il 1297, oltre che per la straordinaria "Maestà" di Duccio di Buoninsegna, capolavoro dell'arte pittorica senese, il Museo conserva numerosi capolavori di artisti quali Ambrogio Lorenzetti, Taddeo di Bartolo, Sano di Pietro, Matteo di Giovanni, e Domenico Beccafumi. Importante la raccolta di sculture lignee, opere eccelse di Francesco di Valdambrino , Jacopo delle Quercia e Francesco di Giorgio Martini, e di oreficerie e argenterie tra cui vale la pena di ricordare il prezioso corredo liturgico della Cappella del Voto in argento sbalzato, smalti, oro e cristallo di rocca.

Dalla Sala dei Parati si raggiunge il "Facciatone", da dove si può ammirare uno straordinario panorama della città e della campagna circostante.

All'interno del Museo si trova inoltre la Chiesa di San Niccolò, raro esempio a Siena di arte tardo barocca. In origine la chiesa era annessa allo Spedaletto di Monna Agnese, pio istituto fondato nella seconda metà del Duecento per l'asssistenza alle madri e fanciulle bisognose. Opere di Rutilio Manetti, Raffaello Vanni e Astolfo Petrazzi adornano gli altari della navata, mentre sull'altare maggiore troviamo la bella pala di Francesco Vanni raffigurante la Madonna in trono col bambino e i santi Lorenzo, Gregorio, Niccolò e Agnese.

La ricchissima decorazione in stucco è opera del noto maestro Ludovico Chiappini, mentre le scene dipinte nei riquadri del soffitto costituiscono l'ultima fase della decorazione della chiesa e sono opera del pittore Giambattista Giustammiani, detto il "Francesino", attivo a Siena dal 1608 al 1643. Il ciclo, dedicato alle Storie della Vergine, comprende anche sibille, santi e allegorie sacre, in uno stile sentimentale ed idealizzato che ben si adatta alle esigenze devozionali della comunità committente.